le Thérapie de remplacement enzymatique est utilisé pour traiter les maladies de stockage lysosomal, dans lesquelles le manque d'enzymes conduit à une accumulation pathologique de produits de dégradation dans les lysosomes des cellules.
Les enzymes manquantes dues à des défauts génétiques sont compensées par des perfusions intraveineuses régulières. Parce que les enzymes synthétiques infusées ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique en raison de leur taille moléculaire, la thérapie ne fonctionne que pour les maladies de stockage lysosomal qui n'affectent pas le système nerveux central.
Qu'est-ce que la thérapie de remplacement enzymatique?
Les lysosomes sont des organites cellulaires spéciales dans lesquelles des substances étrangères et endogènes sont décomposées et partiellement recyclées. Des enzymes d'hydrolyse spécifiques sont nécessaires pour la dégradation et le transport des substances. Ce sont des protéases, des nucléases, des lipases et des substances de transport.
Un certain nombre de défauts génétiques connus peuvent conduire à une défaillance de certaines enzymes, de sorte que certains produits de dégradation s'accumulent dans les lysosomes en quantités pathologiques et s'accumulent jusqu'à atteindre la matrice extracellulaire, c'est-à-dire les espaces intercellulaires, de manière incontrôlée. Tous les défauts génétiques qui conduisent à l'échec d'au moins une hydrolase nécessaire sont résumés sous le terme de maladie du stockage lysosomal. La thérapie de remplacement enzymatique (ERT, thérapie de remplacement enzymatique) est utilisé pour remplacer les enzymes endogènes manquantes par des enzymes produites par synthèse.
Parce que les hydrolases sont constituées de molécules relativement grosses, elles ne peuvent pas être absorbées par l'intestin sans d'abord être décomposées et inactivées, de sorte qu'elles ne peuvent être administrées que par perfusion intraveineuse. Cependant, la taille des molécules enzymatiques empêche également le franchissement de la barrière hémato-encéphalique, de sorte que la thérapie ne peut être efficace que pour les maladies de stockage lysosomal qui n'affectent pas le système nerveux central (SNC).
Fonction, effet et objectifs
Plus de 50 troubles métaboliques lysosomaux différents sont connus, chacun pouvant être attribué à un défaut monogénétique. Les maladies de stockage lysosomal peuvent être divisées en sept classes différentes en fonction des substances excessivement stockées en raison du défaut enzymatique existant.
Les mucopolysaccharidoses et les oligosaccharidoses conviennent principalement pour un ERT. Le but de l'ERT est toujours de compenser le déficit enzymatique spécifique au moyen d'enzymes artificiellement fournies afin de stopper la maladie ou au moins une évolution plus douce. En détail, des enzymes de remplacement sont disponibles pour les maladies de stockage lysosomal suivantes:
- Maladie de Gaucher
- Maladie de Pompe
- Maladie de Fabry
- Syndrome de Hurler-Pfaundler (mucopolysaccharidose I)
- Maladie de Hunter (mucopolysaccharidose II)
• Syndrome de Maroteaux-Lamy (mucopolysaccharidose VI) • Niemann-Pick B
La maladie de Gaucher est la maladie de stockage lysosomal la plus courante. Il se présente sous trois variantes différentes, dont deux affectent également le système nerveux. Dans la forme non neuropathique, la rate est particulièrement touchée, ce qui grossit considérablement et entraîne des lésions secondaires telles que l'anémie et des lésions de la moelle osseuse. Les symptômes typiques sont les douleurs osseuses et articulaires et les troubles circulatoires. La variante neuropathique aiguë de la maladie présente une évolution sévère et offre peu de chances de survie au-delà des deux premières années de vie.
La maladie du stockage La maladie de Pompe est due à une carence en enzyme alpha-1,4-glucosidase, impliquée dans un grand nombre de processus métaboliques. La maladie de Pompe entraîne une énorme hypertrophie du cœur (cardiomégalie) et une insuffisance cardiaque. Il y a des cours précoces et sérieux qui apparaissent dans les premiers mois de la vie, ainsi que des formes plus douces qui n'apparaissent que dans les années ultérieures de la vie.
La maladie de Fabry est causée par un défaut génétique lié à l'X, de sorte que seuls les garçons et les hommes peuvent être affectés par la maladie du stockage. La maladie entraîne généralement des symptômes dans l'enfance avancée, notamment des crises de douleur, des kératomes de la peau, des problèmes rénaux et des lésions du muscle cardiaque. La carence en enzyme alpha-galactosidase A conduit à une accumulation de céramide trihexoside, qui est à l'origine du déclenchement des symptômes, qui peuvent également affecter le système nerveux autonome.
Il n'est pas rare que les dommages entraînent une crise cardiaque, un infarctus du rein ou même un accident vasculaire cérébral. Le syndrome de Hurler-Pfaundler est également connu sous le nom de mucopolysaccharidose de type I et est causé par une perturbation du métabolisme des glycosaminoglycanes. La maladie est associée à une grande variété de symptômes, y compris une déficience mentale sévère et des modifications squelettiques sévères. L'évolution de la maladie est sévère, de sorte que l'espérance de vie moyenne est de 11 à 14 ans. La maladie de Hunter correspond à la mucopolysaccharidose de type 2 et est - comme la maladie de Hurler - causée par un défaut lié à l'X. La maladie se caractérise par des évolutions de gravité variable, allant de la petite enfance à des évolutions bénignes qui n'apparaissent que chez les hommes adultes.
En raison des symptômes cardiaques les plus courants tels que les anomalies des valves cardiaques et les problèmes musculaires cardiaques, l'espérance de vie varie de normale à légèrement limitée. Le syndrome de Maroteaux-Lamy (MPS VI) est l'une des mucopolysaccharidoses héritées de manière autosomique récessive car le défaut génique causal n'est pas sur le chromosome X. La maladie est très rare, avec un cas pour 455 000 naissances. Il existe des formes légères et sévères connues.
Les symptômes sont une hypertrophie du foie et de la rate, un syndrome du canal carpien et des modifications des valves cardiaques. Le Niemann-Pick B est une lipidose de la sphingomyéline, qui est l'une des maladies de stockage lysosomal et est causée par un défaut génétique sur le chromosome 11. Alors que le type B de la maladie affecte principalement le foie et la rate, le type A a également des problèmes neuronaux considérables.
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➔ Médicaments contre la douleurRisques, effets secondaires et dangers
Étant donné que de nombreuses maladies de stockage lysosomales qui peuvent être traitées avec une thérapie enzymatique substitutive suivent une évolution sévère avec un taux de mortalité proportionnellement accru, le plus grand risque dans l'ERT est que l'enzyme de remplacement sélectionnée ne fonctionne pas ou ne fonctionne que trop faiblement.
Un autre risque réside moins dans la thérapie elle-même que dans le fait que la maladie sous-jacente est reconnue trop tard, de sorte que l'ERT peut s'arrêter au cours du cours, mais les dommages déjà causés ne peuvent pas régresser. Environ un patient sur deux traité réagit temporairement aux perfusions avec des symptômes tels que fièvre et frissons. Les raisons de cela ne sont pas encore entièrement comprises. Certains patients réagissent en formant des anticorps et il y a eu des cas connus où les patients ont réagi avec des éruptions cutanées et un bronchospasme.
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